原肌球蛋白受体激酶（Trk）受体TrkA、TrkB和TrkC，分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码，在神经系统的正常发育和功能中起重要作用的跨膜蛋白。NTRK基因的异常融合导致嵌合Trk受体的产生，这些受体被结构性地激活，并随后激活下游信号通路，包括丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路。这种NTRK融合已经被发现是包括甲状腺癌在内的多种实体肿瘤的致癌驱动因子。O1w帝国网站管理系统
选择性Trk抑制剂拉罗替尼（ Larotrectinib）和恩曲替尼（Entrectinib）在几个小型篮子试验中，对NTRK融合阳性的儿童和成人实体瘤患者表现出良好的治疗疗效和较高的持久反应。由于甲状腺癌中NTRK融合的罕见性，只有少数甲状腺癌患者被纳入已发表的研究。此外，在不同的研究中，甲状腺癌中NTRK融合的频率和类型有很大的差异。O1w帝国网站管理系统
今天，我们向大家描述的是四例NTRK融合阳性甲状腺癌患者接受拉罗替尼治疗的真实案例。我们还报告了甲状腺癌中NTRK基因改变的频率和类型，这些数据来自现有的公共数据库和Tempus的真实世界数据集。O1w帝国网站管理系统
图1总结了4例NTRK融合阳性甲状腺癌患者使用拉罗替尼治疗的病例。1例为间变性甲状腺癌（ATC）， 1例为低分化甲状腺癌（PDTC）， 2例为乳头状甲状腺癌（PTC）。该研究得到了加州大学旧金山分校机构审查委员会的批准（IRB #20-31865）。由于本研究未涉及任何可识别的数据，因此放弃了患者对本研究的同意。公布的图像已征得患者的同意。
O1w帝国网站管理系统
第一例ATC患者伴SQSTM1-NTRK3，颈部肿块迅速增大，肺多发结节。他接受了甲状腺全切除术和中央颈清扫术；病理显示甲状腺内有小的多灶性PTC，左中颈有9.5厘米的间变性和PDTC混合。由于术后病程复杂，开始使用拉罗替尼而不是强化放化疗。2个月后患者肿瘤负荷减少16%，6个月后发生进展（腮腺和颈部肿大）。对发生疾病进展的病灶进行活检，结果显示没有发现耐药突变或其他变异。
O1w帝国网站管理系统
第二例PTC患者携带既往没有在其他实体瘤中描述过的新型ETV6-NTRK2融合。这种新型融合在ETV6第4号外显子和NTRK2第16号外显子上有断点，保留了ETV6的PNT结构域和NTRK2激酶结构域，导致TrkB激酶的结构性激活（图2）。患者有接受过手术治疗的PTC病史。她被发现有多个脑转移，梗阻性脑积水引起的小脑肿块，胸腔积液与胸膜肿块。胸膜活检和小脑切除标本证实转移性PTC伴ETV6-NTRK2融合和TERT c-124c >T突变。甲状腺素刺激的I-123扫描显示只在胸部有摄取。在接受立体定向体外放射治疗脑转移灶和小脑切除术后，开始使用拉罗替尼，结果显示胸腔转移灶的部分反应（PR）持续了18个月以上（图3），并且没有脑部复发的证据。
O1w帝国网站管理系统
图2O1w帝国网站管理系统
O1w帝国网站管理系统
O1w帝国网站管理系统
ETV6-NTRK3融合、TERT c.-146C>T突变的第三例PTC患者伴脊柱转移。该患者接受了甲状腺全切除术，颈淋巴清扫术，还有脊柱病变的转移瘤切除术，然后接受放射碘治疗（ra-t;100 mCi），并对脊柱和颈部淋巴结进行放射治疗。2年后，患者出现多发性新骨和肺转移，并在同侧颈部复发。随后患者开始使用拉罗替尼进行治疗，并取得了持续7个月的PR。
O1w帝国网站管理系统
携带TPM3-NTRK1融合的第四例PDTC患者在初次甲状腺切除术后出现纵膈结节转移。患者在术后接受甲状腺素刺激后接受RAI-T（155mCi）治疗，治疗后扫描结果未显示任何碘摄取。一年后，患者出现多发性肺门、纵隔和肺转移，并开始使用拉罗替尼进行治疗。2个月后，肿大的淋巴结和肺结节完全消除，达到完全缓解（CR）。甲状腺球蛋白（TG）从329纳克/毫升上升到1588纳克/毫升，在1个月内拉罗曲替尼与放射学反应相关。在接下来的8个月里，TG逐渐下降，但仍高于拉罗替尼治疗前的基线水平。
NTRK基因变异的类型和频率：O1w帝国网站管理系统
在美国癌症研究协会（AACR）Genie、癌症基因组图谱（TCGA）和Tempus数据库中发现的2,362份甲状腺癌标本中，有51名患者（2.2%）发现了NTRK1或NTRK3基因融合：AACR Genie数据集中1,133人中有28人（2.4%），TCGA数据集中482人有12人（2.5%），Tempus数据集中747人有11人（1.5%）。在任何一个数据库中都没有发现NTRK2基因融合的情况（表1）。
表1O1w帝国网站管理系统
O1w帝国网站管理系统
研究人员确定了10个不同的5′融合伙伴基因；ETV6-NTRK3融合是最常见的，占甲状腺癌中发现的所有NTRK融合的43%，其次是TPM3-NTRK1融合（18%）和TPR-NTRK1融合（14%）。TERT启动子突变是最常见的共突变，发现了15例（29%），其次是TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53（8%）。在有RNA表达数据的Tempus队列的病例中，观察到与MAPK/ERK信号通路和细胞周期调节有关的基因和受体酪氨酸激酶基因的过度表达。研究人员探讨了NTRK基因的其他相关基因组改变，发现24例NTRK1/2/3单核苷酸改变，2例NTRK1扩增，以及NTRK1在分化型和髓样甲状腺癌中的一个剪接变体（表2）。超过一半（58%）的点突变被预测为致病性的，但大多数非融合改变的NTRK病例也存在成熟的驱动突变，如BRAF/KRAS/HRAS突变或RET/ALK基因融合。
O1w帝国网站管理系统
表2O1w帝国网站管理系统
研究人员报告了四名携带NTRK基因融合的晚期甲状腺癌患者接受拉罗替尼进行治疗的病例。三例PTC或PDTC患者获得了持久的放射学反应，所有患者均在继续接受拉罗替尼进行治疗。这与之前在实体肿瘤中Trk抑制剂I期和II期研究的数据一致，表明ATC患者的总缓解率（ORR）低于DTC患者。在包含28例NTRK融合阳性的晚期甲状腺癌患者（22例DTC和6例ATC）的拉罗替尼I/II期篮子试验的综合分析中显示患者ORR为75%，其中2例患者有CRs和19例患者有PRs，90%的患者为DTC，29%的患者为ATC。恩曲替尼旨在通过血脑屏障，在已知接受恩曲替尼治疗的脑转移患者中，结果显示ORR为55%。第二例脑转移患者在恩曲替尼获批前先接受拉罗替尼进行治疗。在汇总分析中，结果显示接受拉罗替尼治疗的中枢神经系统转移的甲状腺癌患者中，有四分之二的患者的可测量的脑部病变有所减少。
O1w帝国网站管理系统
值得注意的是，在第二例患者中发现的ETV6-NTRK2融合是一种新的基因融合，以前没有关于该融合的实体瘤被报道。该融合在一名急性骨髓性白血病患者中被发现过，并被发现在小鼠造血细胞系中具有转化潜力。患者的血细胞计数没有发现异常，外周血细胞的体系测序也没有发现异常。第二例患者对拉罗替尼的良好反应增加了选择性 Trk 抑制剂在NTRK融合类型范围内具有疗效的证据。另一个有趣的观察是，患有PDTC的TPM3-NTRK1融合和获得持久性CR的第四例患者的血清中TG上升。这表明拉罗替尼在再分化中的潜在作用，类似于用于恢复碘亲和力的其他酪氨酸激酶抑制剂。最近的一份病例报告显示，一名患有EML4-NTRK3融合的PTC患者在拉罗替尼治疗后放射性碘摄取增强。在临床试验中用拉罗替尼治疗的7名甲状腺癌患者中，有一名PPL-NTRK1融合患者实现了CR。NTRK1编码的TrkA在正常甲状腺组织中不表达，但在甲状腺癌中观察到过度表达，并激活了Rous肉瘤癌基因和细胞外信号调节激酶途径。特殊反应可能与TrkA在甲状腺癌中的致癌作用有关。O1w帝国网站管理系统
O1w帝国网站管理系统
在使用AACR Genie、TCGA和Tempus数据库搜索甲状腺癌中的NTRK改变时，我们发现了NTRK1和NTRK3的各种基因改变，但没有发现NTRK2的。这些融合主要出现在PTC中，但也出现在PDTC、MTC和ATC中。55例中22例（40%）患者有ETV6-NTRK3融合。甲状腺癌中NTRK融合的实际频率尚不清楚，因为一些靶向外显子组测序很容易错过涉及某些基因内含子的融合事件。对来自单一机构和TCGA的NTRK融合频率的研究发现，451名甲状腺癌患者中有10名NTRK融合（2.2%；4名NTRK1和6名NTRK3融合），498名甲状腺癌患者中有12名NTRK融合（2.4%；5名NTRK1和7名NTRK3融合）。 在我们的研究队列中，29%的病例发现有TERT启动子突变。42例PTC中有10例（23.8%），5例ATC中有4例（80%）。在NTRK改变的甲状腺癌中，TERT启动子共变是否影响预后或对Trk抑制剂的反应尚不清楚。TERT启动子突变在不同组织学中的频率不同，从PTD的10%到ATC的50%不等，它与晚期和不良预后有关。
O1w帝国网站管理系统
研究人员还研究了NTRK基因的其他遗传变异，包括NTRK1/2/3和NTRK1基因扩增中的非复发错义单核苷酸变异。有趣的是，大多数NTRK1/2/3错义突变的病例也存在RAS/RAF通路编码基因的致癌改变，这表明这些突变不太可能是这些肿瘤的主要驱动因素。
参考文献：O1w帝国网站管理系统
Park JC, Ashok A, Liu C, Kang H. Real-World Experience of NTRK Fusion-Positive Thyroid Cancer. JCO Precis Oncol. 2022 Feb;6:e2100442. doi: 10.1200/PO.21.00442. PMID: 35171659; PMCID: PMC8865519.
